星球JC | 心脏功能障碍诊断模型

大家好，这一期预测模型星球Journal Club的分享来自中国中医科学院西苑医院的小格格同学。

今天分享的是2024年发表在中科院医学1区的顶刊JACC: CardioOncology上，题为 A Biomarker-Based Diagnostic Model for Cardiac Dysfunction in Childhood Cancer Survivors (Leerink et al. 2024) 的研究论文。

figure abstract

研究背景

心血管疾病越来越多地在长期儿童癌症幸存者（CCS, childhood cancer survivors）中受到关注。在接受蒽环类药物、米托蒽醌和/或胸部定向放疗治疗的CCS患者中，约11%在癌症诊断后40年内发生心力衰竭。目前推荐终生超声心动图监测，通过早期发现左心室功能障碍（LV功能障碍）来预防或延缓心衰，监测间隔根据蒽环类药物、米托蒽醌和胸部定向放疗的累积剂量确定。

而心脏生物标志物在CCS长期监测中的作用仍不确定。生物标志物可能能够作为一种具有成本效益的鉴别检测，帮助确定是否继续或延迟应用超声心动图。如果血液生物标志物检测可以有效排除LV功能障碍，超声心动图可以推迟到下一个计划的监测时间点。尽管以往研究报告N末端B型利钠肽前体（NT-proBNP）和高敏心肌肌钙蛋白T（hs-cTnT）在长期CCS中检测LV功能障碍的诊断准确性有限，以致不建议使用心脏生物标志物进行CCS监测，但仍存在一些未解决的问题：

1. 尽管先前的研究将心脏生物标志物作为检测LV功能障碍的独立诊断检测进行了研究，但若将其与临床信息结合可能会提高诊断性能。

2. CCS相关研究尚未探索用于rule out或rule in LV功能障碍的特定生物标志物的cutoff浓度，而这是提高诊断性能的潜在因素。

3. 目前尚不清楚 CCS 中心脏生物标志物是否可能更有效地诊断更为严重的LV功能障碍，这一点在之前的一项针对普通人群的研究中得到了提示。

基于横断面多中心研究，文章致力于开发和内部验证将心脏生物标志物与临床特征相结合的诊断模型，主要目的是确定其在先前未诊断出心肌病的 CCS 患者中rule in或rule out LV功能障碍的有效性。

研究方法

研究类型

多中心、横断面研究。

研究人群

CCS及其兄弟姐妹，其中，兄弟姐妹作为CSS的对照。

数据收集

通过问卷调查、血清学检测（NT-proBNP、hs-cTnT和肌酐水平、肾小球滤过率）、超声心动图检查收集数据。

统计分析

缺失值处理：探索了缺失值的可能模式，假设缺失值随机缺失（MAR），使用predictive mean matching进行重复20次的多重填补，继而基于每个填补的数据集进行独立分析，使用Rubin’s rules进行汇总，此外，文章做了一步填补结果与complete case analysis结果的比较。

生物标志物与LVEF的关系：通过local polynomial regression拟合CCS中生物标志物浓度与LVEF之间的关系。

预定义诊断标准：基于先前对呼吸困难患者心力衰竭诊断的研究，建立预定义的标准来rule out（阴性预测值NPV>=98%，敏感度>=90%）和rule in（阳性预测值PPV>=75%，特异度>=90%）LV功能障碍。

评价诊断准确性：包括AUC、敏感度、特异度、PPV和NPV；校准曲线进行评价；NRI（net reclassification improvement）。

预测模型的开发：基于logistic。第一个模型仅考虑临床预测因素，使用后向筛选关键变量，阈值设为0.05，由于使用了多重填补，最终选择出现在一半以上模型的变量进入最终模型；第二个模型加入NT-proBNP和hscTnT，使用pooled Wald test检验这两个变量给模型拟合带来的改善，此外，考虑到生物标志物与终点的非线性关系，文章进行了限制性立方样条分析。通过500次bootstrap进行内部验证。

研究结果

此研究共纳入1334例CCS，共有278名兄弟姐妹作为对照。

Table 1

与兄弟姐妹相比，CCS患者的心脏生物标志物：NT-proBNP水平的中位数和异常比例都高于他们的兄弟姐妹，hs-cTnT浓度无显著差异。

仅使用生物标志物建模

local polynomial regression发现随着LVEF的降低，CCS患者中的NT-proBNP和hs-cTnT浓度呈现升高的趋势，特别是当LVEF下降到低于50%时，这种趋势更为明显。但单独使用NT-proBNP异常或hs-cTnT不足以rule out或rule in任何类型的LV功能障碍。

Table 2

结合临床特征与生物标志物

将心脏生物标志物NT-proBNP和hs-cTnT结合到临床特征中，可以显著提高模型能力，特别是用于rule out LV功能障碍。

Table 3

NRI

且校准度较好。

Figure 2

Take home message

1. 文章在关注常规模型评价指标的基础上，特别关注biomarker对模型rule out结局的影响，从rule in和rule out两方面来评价多个模型的不同用途。

2. 文章通过建立多个生物标志物结合临床特征的诊断模型，展示了其最优cutoff值下可能的预测价值，同时对最新指南提到的高风险人群更新了分析。

References

Leerink, Jan M, Elizabeth AM Feijen, Esmee C de Baat, Remy Merkx, Helena JH van der Pal, Wim JE Tissing, Marloes Louwerens, et al. 2024. “A Biomarker-Based Diagnostic Model for Cardiac Dysfunction in Childhood Cancer Survivors.” Cardio Oncology 6 (2): 236–47.