大家好，这一期预测模型星球Journal Club的分享来自青岛大学的 hedwig 同学。
这篇文章是 2024年 发表在 science 子刊 advanced scicence，题为 Multimodal Machine Learning-Based Marker Enables Early Detection and Prognosis Prediction for Hyperuricemia (Zeng et al. 2024)。
研究背景
高尿酸血症（HUA）是指由于体内尿酸生成增加或排泄减少而导致的血清尿酸（SUA）水平升高。SUA 升高不仅会导致痛风，同时也会增加其他代谢异常风险，如慢性肾病、高血压、心血管疾病以及糖尿病。因此，早期识别HUA和预测痛风风险，能够为提早干预和预后管理提供宝贵见解。
目前，HUA 或痛风的风险评估主要依赖于临床指标或多基因风险评分（PRSs），缺乏将遗传和临床特征相结合的预测模型。另外，现有模型只是单纯预测 HUA 是否发生，但没有更加具体地量化 HUA 风险。
本研究旨在结合遗传和临床数据，开发并验证一个叠加的多模态机器学习模型，以便及时识别 HUA，及早预测痛风以及代谢相关疾病。
研究方法
研究类型
多中心研究。
研究人群
英国和中国两个队列。
UKBB 是一项正在进行的前瞻性研究，研究对象为 2006 年至 2010 年间招募的 50 万名年龄在 40-69 岁之间的个体，收集数据包括临床、基因型以及多次随访数据；南方医院数据集包括接受健康体检的参与者的信息。参与者为从 2015 年至 2020 年期间到医院体检的年龄 ≥18 岁的人群。
模型构建
UKBB 数据随机按 8:2 分为训练集和内部测试集；南方医院数据作为外部测试集。
筛选相关临床特征：根据以往文献选择了 10 个重要变量，此外，对于基因数据，采用 LASSO 筛选对 HUA 有预测价值的 SNP。考虑到基因数据和临床特征变量的尺度不同，研究对所有变量进行标准化处理。
构建预测模型：研究采用集成学习的方式，将多个机器学习模型集成起来，将基分类器输出的预测概率作为 meta-classifier 的输入特征。其中，基分类器包含 7 个模型：Light Gradient-Boosting Machine、classical extreme Gradient Boosting、Categorical Boosting、Random Forest、Adaptive Boosting、Logistic Regression 以及 K-Nearest Neighbor，meta-classifier 为 classical extreme Gradient Boosting。
预后价值判断：对于 meta-classifier 输出的概率，研究即视为 ISHUA 分值，使用最大约登指数进行 cutoff 的确定（全部使用终点为痛风的 cutoff），依据 ISHUA 的 cutoff 值，研究将人群分为低风险与高风险亚组，进而利用随访数据，使用 KM 生存曲线及 Cox 回归，评价其对痛风及代谢相关疾病预后的预测价值。
生活方式评价：利用模型划分的风险亚组，估计高风险组中生活方式与痛风及代谢相关疾病发生的相关关系。
研究结果
对于临床特征：利用单因素 Logistic 回归分析 10 个临床特征与 HUA 之间的相关关系，筛选的临床特征均与高尿酸血症具有显著相关性。此外使用 Cox 回归分析这 10 个特征与与痛风之间的关系。
对于基因特征：从 GWAS 分析结果中选择与 SUA 相关（p 值小于 \(5\times{10}^5\) 或以往研究报道在跨种族人群中相关）的 SNP，对选中的 SNP 进行注释，并基于确定的 SNP 进行富集分析（GO 和 KEGG 分析）。
模型性能评价
在训练集中，使用遗传特征的模型预测 HUA 的 AUC 为 0.703（95%CI：0.700-0.705），使用临床特征的模型预测 HUA 的 AUC 为 0.822（95%CI：0.820-0.824），而结合了遗传和临床特征的堆叠多模态模型 AUC 为 0.859（95%CI：0.857-0.861）。
在内部测试集和外部测试集中，堆叠多模态模型的预测性能也明显优于单独的遗传或临床模型。此外，基于两个年龄亚组（以 40 岁为界）评价模型表现，发现模型在不同年龄组中均具有较好的性能。
ISHUA 的预后评估
ISHUA 与已知的 HUA 风险因素（人口统计、临床和遗传）相关性。
ISHUA 预测痛风及其他代谢相关性结局（Gout、AF、CAD、DmT2、HF、Hypertension、ESRD、All-cause death），Kaplan-Meier 生存曲线显示，ISHUA 分组能够较好地区分痛风及其他代谢相关性疾病。
此外，还探讨了改变生活方式对不良结局的潜在获益。
Take home message
文章同时纳入基因和临床特征数据，提升对 HUA 的预测能力；
结合长期随访数据，观察模型的风险分组对相关疾病发生发展的预测价值。