在基因组关联分析（GWAS）中，基因型数据的准确性和高效处理是核心挑战，准确的基因型数据是发现遗传变异与性状关联的关键。传统方法使用硬判型（Hard Call）数据（如 0/1/2 编码），但随着测序技术的发展，Dosage 文件因其对基因型不确定性的量化能力，逐渐成为 GWAS 分析的新标准。而 SAIGE 作为混合模型 GWAS 的明星工具，对 Dosage 文件的支持更是备受关注。
Dosage文件：基因型数据的概率化革命
1.1 什么是 Dosage 文件？
Dosage 文件记录的是每个样本在某个位点的剂量（Dosage），即基因型为杂合（如 0/1）或风险等位基因（如 1/1）的期望值（Expected Value）。其取值范围通常为 0.0~2.0，表示从无风险等位基因到两个风险等位基因的概率分布。
数学定义：
\[ Dosage = P(0/0) \times 0 + P(0/1) \times 1 + P(1/1) \times 2 \]
其中 \(P\) 表示基因型的概率。基于这些概率，可以计算出 dosage 值，也就是参考等位基因的期望拷贝数。
1.2 Dosage vs Hard Call：为什么更科学？
| 对比维度 | Hard Call | Dosage |
|---|---|---|
| 数据本质 | 离散（0/1/2） | 连续（0.0~2.0） |
| 低深度测序处理 | 易丢失信息（强制二分类） | 保留不确定性（概率加权） |
| 统计功效 | 可能低估关联信号 | 提高检测灵敏度 |
举个例子，若某位点的测序深度低，Hard Call 可能强制判为 0/0，而 Dosage 可记录为 0.2（更接近真实生物学状态）。
SAIGE为何偏爱 Dosage 文件？
SAIGE采用基于混合线性模型（Mixed Linear Model, MLM）的算法，通过引入遗传关系矩阵（GRM）控制群体结构。而 Dosage 文件的优势在于，其连续型变量可直接作为协变量输入，避免离散化导致的信息损失，提高模型对微弱信号的捕捉能力。相比于简单的 hard call，dosage 数据充分利用了 imputation 的概率信息，使得关联分析更敏感、更准确。不过需要注意的是，dosage 文件在使用前必须经过严格的质量控制，确保 imputation 的准确性，以避免低质量数据对分析结果的干扰。
Dosage 文件的生成与使用
生成 Dosage 文件的常用工具有 PLINK、BEAGLE、IMPUTE2 等。以 PLINK 为例，通过以下命令将 VCF 文件转换为 Dosage 文件：
# 从VCF转换为Dosage格式
plink --vcf input.vcf --dosage DS --write-snplist --out output生成的 output.dosage 文件格式如下：
CHR SNP POS A1 A2 DOSAGE_1 DOSAGE_2 ... DOSAGE_N
1 rs123 1000 A T 0.98 1.76 ... 0.02Take-Home Message
dosage 文件作为基因型 imputation 的产物，在 GWAS 分析中发挥着至关重要的作用。通过充分利用 dosage 数据中的概率信息，SAIGE 等工具能够更准确地捕捉到基因型与性状之间的微妙关联，为我们揭示遗传机制提供了有力支持。在数据质量和格式得到充分保障的前提下，正确使用 dosage 文件将大大提升 GWAS 分析的精度和效率。