引言
全基因组关联分析（Genome-Wide Association Study, GWAS）是遗传学领域研究复杂性状和疾病遗传基础的强大工具。传统GWAS主要依赖SNP芯片技术，而随着测序技术的飞速发展，全基因组测序（Whole-Genome Sequencing, WGS）逐渐成为GWAS研究的新选择。
WGS-GWAS相比传统GWAS到底有哪些优势呢？
图片来自：Interconnected techniques in genome-wide association studies (GWAS) research
传统GWAS的局限性
传统GWAS使用SNP芯片技术，虽然在过去取得了巨大成功，但也存在一些明显的局限性：
变异覆盖有限：SNP芯片只能检测预先设计的常见变异位点（SNP），无法发现新的或罕见的遗传变异。
分辨率低：由于芯片探针数量有限，难以精确定位与疾病相关的具体变异。
罕见变异检测能力弱：主要针对常见变异（MAF > 0.05），对罕见变异（MAF < 0.01）的捕捉能力不足。
因果变异难识别：通常只能找到与疾病相关的标记SNP，而非真正的致病变异。
结构变异检测受限：SNP芯片专注于单核苷酸变异，对插入、删除等结构变异的检测能力较差。
群体特异性问题：芯片设计基于特定人群数据，可能不适用于其他群体。
数据质量依赖技术：依赖杂交技术，易受杂交误差影响。
灵活性低：分析局限于芯片预设的变异类型和范围。
这些局限性使得传统GWAS在研究复杂疾病的遗传机制时受到一定制约。
WGS-GWAS的优势
相比之下，使用全基因组测序数据进行GWAS（WGS-GWAS）带来了革命性的改进，以下是其主要优势：
1. 全面的遗传变异覆盖
WGS能够测定整个基因组的DNA序列，覆盖所有类型的遗传变异，包括SNP、罕见变异以及插入、删除等结构变异。
2. 更高的分辨率
WGS的分辨率可以精确到单个碱基对级别，帮助研究者更准确地定位与性状或疾病相关的遗传变异，避免传统GWAS中模糊定位的问题。
3. 罕见变异的检测能力
罕见变异（MAF < 0.01）在复杂疾病中可能扮演重要角色。WGS能够全面捕捉这些低频变异，为研究提供新的突破口。
4. 直接识别因果变异
传统GWAS通常找到的是与疾病关联的标记位点，而WGS可以直接检测潜在的因果变异，提升对疾病机制的理解。
5. 结构变异的捕捉
WGS不仅限于SNP，还能检测插入、删除、倒位等结构变异，这些变异可能对性状和疾病有重要影响。
6. 群体特异性变异的研究
WGS不受芯片设计的群体偏见限制，能发现特定人群特有的变异，为跨人群遗传研究提供支持。
7. 更高的数据质量
WGS通过直接测序DNA生成数据，相比SNP芯片的杂交技术，减少了技术误差，结果更可靠。
8. 分析灵活性
WGS数据包含整个基因组信息，研究者可以根据需要选择不同的变异类型和分析策略，灵活性远超传统GWAS。
Take-Home Message
总的来说，使用全基因组测序数据进行GWAS在变异覆盖、分辨率、罕见变异检测、因果变异识别、结构变异分析、群体特异性、数据质量和灵活性等方面都显著优于传统GWAS。这些优势使得WGS-GWAS在探索复杂性状和疾病遗传基础时展现出更大的潜力，为精准医学和遗传学研究开辟了新的可能性。